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大肠癌疫苗

大肠癌是什么?

大肠癌是什么?1

-大肠癌是在结肠和直肠产生的恶性肿瘤。
-根据所发生的位置,可分为结肠癌和直肠癌。

治疗方法1, 2

决定大肠癌治疗方法的重要因素不是肿瘤的大小, 而是肿瘤渗透组织的程度。


一般情况下适当并行手术和抗癌化疗,放射线治疗。 大肠癌的各病期的治疗方法如下。

病期 治疗方法
大肠癌1期(T1-T2N0M0)
  • 根治性(手术)后无需经过进一步治疗即可观察结果
结肠癌2期(T3-T4N0M0)及三期
  • 根治性手术后抗癌化学疗法
直肠癌第二期(T3-T4N0M0)及三期
  • 根治性手术后进行放射线治疗或抗癌化疗(根据不同情况并行)
    或手术前进行放射线治疗或抗癌化学疗法(根据不同情况并行)
大肠癌4期
  • 根据患者的随行能力,进行抗癌化学疗法
  • 必要时,为了延续生命,检讨进行暂时性(不是根治性手术而是缓解状态的)
    手术或放射线治疗。
  • 其他的并用疗法可根据多机关的研究结果进行选择-

手术后进行抗癌化学疗法的时间与效果1
第1期 第2期 第3期 第4期
抗癌化学疗法 复发可能性较低, 无需进行抗癌化学疗法。 虽然有争议, 如复发危险高,可能有接受抗癌化学疗法的建议,需与主治医生充分商议后再做出决定。 为降低复发率, 采用辅助抗癌化学疗法是标准治疗方法 比起对症治疗, 接受抗癌药物治疗将有助于延长寿命和提高生活质量, 所以进行抗癌治疗。
生存率 期-90%以上 一般的大肠癌2期的生存率为70~80%,通过抗癌化学疗法提高的生存率不到5%, 复发高危险群2期患者的情况, 比不到5%还要低。 手术后,如果不进行抗癌剂治疗,复发率为50~60%,  据悉,抗癌化学疗法的话,可以将复发率降至 可以将复发率降至30~40%, 生存率则提高10%左右。 以抗癌化疗接受治疗时, 相比未以抗癌化学疗法未受治疗的情况, 生存期间将增加2倍以上。

治疗副作用

手术后合并症

  • 肺合并症
  • 吻合处泄露
  • 伤口的出血和炎症
  • 肠梗阻
  • 尿尿障碍和性功能障碍;
  • 排便习惯的变化
  • 肛门周围的疼痛

大肠癌抗癌药副作用

主要产生的副作用是白血球或血小板减少症, 脱发, 恶心, 呕吐, 疲劳等。

[大肠癌常见的抗癌剂副作用]

抗癌药类 副作用
5-FU 恶心, 呕吐, 口腔炎, 腹泻, 食欲不振, 皮肤炎, 发疹, 脱发症
除了与卡培他滨 5-FU相似的副作用之外,手脚皮肤变化(手足综合症 )
奥沙利铂 恶心, 呕吐, 腹泻, 四肢末端和嘴唇周围一时的感觉异常
依立替康 腹泻, 恶心,呕吐,腹痛,脱发
UFT 呕吐, 腹泻, 口腔炎, 便秘, 贫血,  发疹 , 浮肿, 头痛, 腹痛
西妥昔单抗 腹泻, 腹泻, 食欲不振, 疲劳症, 腹膜炎, 疹子,  血栓症
贝伐单抗 高血压, 蛋白尿, 出血, 消化机器穿孔, 伤口愈合延迟
雷格列尼 手足综合症, 疲劳, 口腔炎, 高血压, 腹泻

放射线治疗的副作用

  • 骨盆疼痛
  • 排便习惯的变化
  • 排尿障碍
  • 肛门疼痛
  • 腹泻, 脱发

大肠癌复发率3-5

  • 术后24个月内StageⅡ15~20%, StageⅢ50%复发。
  • 术后3~5年内复发90%。

大肠癌转移率6-8

  • 大肠癌的转移率最高。
  • StageⅡ, Ⅲ, 大肠癌患者的转移率:34.7%
  • 转移率高的顺序:肝(52.1%), 肺(15.7%), 其他(13.5%), 腹膜(12.3%), 骨骼(4.5%), 脑部(1.9%)

GCC Vaccine的研究背景及专利/技术

Thomas Jefferson University的Scott Waldman博士发现了大肠内叫做GCC的大肠杆菌的鸟苷蛋白激素受容体(食道, 胃, 胰脏, 十二指肠, 小肠, 肝, 肺等), 并在不是大肠的其他脏器及消化器官发现与癌细胞一起结合的GCC的现象开始进行研究。
即得知从大肠转移的 癌症的Bio Marker是GCC,于是开发出了对它的疫苗。
与GCC相结合的癌细胞即使转移到其他脏器, 人体也将GCC识别为正常细胞, 不会引起免疫反应(正常细胞不会攻击癌细胞) 发展成癌。 被诊断为大肠癌的50%患者患有转移性癌。
Waldman博士经过15年的研究, 开发了在GCC病毒中, 结合及变形对人体无大伤害的腺病毒 (感冒病毒),
将疫苗注射到动物和人身上, 将被识别为正常细胞的癌细胞引起免疫反应的同时急剧增加CD8+ T cell,在不破坏在大肠内的GCC和正常细胞的情况下, 集中攻击大肠及转移的癌细胞,预防癌症和治疗的卓越技术。
即, GCC疫苗可适用于从大肠癌转移的癌症治疗。

GCC Vaccine 的作用原理

What is GCC?9

  • 被人类基因 GUCY2C加密的孝素, 使用为GC-C, Guanylate Cyclase 2C, Gyanylyl Cyclase C, Intestinal guanylate cyclase。
  • GCC是 guanylin, uroguanylin, diarrheagenic bacterial enterotoxin(引发腹泻的肠道毒素)的受容体, 在肠细胞(enterocyte)的 apical membrane中唯一发现,  供应细胞内cGMP。
  • 被隔离在肠内黏膜细胞中 (lumenal compartment),  无法进入全身血管室内。 (systemic vascular compartment)。
  • GCC可作用于上皮细胞, 维持流动性及电解质的恒常性。 另外, 随着从大肠癌转移的胃癌, 肺癌等部位发现GCC, 可作为确认是否存在转移的marker。

结肠/直肠癌(CRC)和GCC的相互关联11, 12

  • GCC是 Guanylin, Uroguanylin, (肠内分泌的激素), bacterial enterotoxin (引发腹泻的毒性肠道内毒素) 受体

  • 大肠3天进行一次上皮细胞补充作用

    根据Guanylin的发现激活GCC, 为细胞内的恒昌性做出贡献的 GTP转换为cGMP, 绒毛的上皮细胞在增殖区划 (proliferation comp.)被抑制, 在变异区(differentiation comp.) 被激活, 随着再生执行正常的肠功能。

  • 因Guanylin不足导致GCC调整障碍
  • Guanylin不足引起的GCC调整障碍

    发生细胞分裂异常现象(hyperproliferation, genom integrity的妨碍)

    腺瘤的发现

  • 在癌细胞中发现GCC过多, Guanylin等荷尔蒙缺乏现象 经口服GCC ligand替代疗法, 可进行治疗。

GCC Research History

1999~现在进行式
  • 临床 II 协议完成及实施(包括哈佛等著名5家医院临床参与计划中)

    临床 II Data分析及发表

    决定是否施行临床 III

  • 验证GCC疫苗的安全性

    通过GCC疫苗增强免疫力, 破坏诱发其他器官转移的癌细胞

    如与动物临床试验结果一样的免疫反应中证明与 CD4+T-cell的免疫反应相一致。

  • 发表注射GCC疫苗的老鼠的癌扩散度减少, 寿命延长。

    以黏膜环绕的胃, 食道, 生殖器等癌症方面也有效果

  • 是Paracrine hormone的一种Guanylyn,, Uroguanlyn的受体 随着GCC在 CRC患者中剧增, 证明GCC是与癌症生成相关的分子。

  • 向CRC患者们公布手术后发表更加准确预测癌症转移及复发与否的方法。

ref.
1. 2018 American Cancer Society, Inc.; 2. Cancers(Basel) 2011 Jun; 3(2): 2767–2810.; 3. Biomark Med. 2013 Feb;7(1):159-167.; 4. CA Cancer J. Clin. 2004;54(6):295–308.; 5. Lancet. 2010;375(9719):1030–1047.; 6. Cancer Epidemiology 39 (2015) 734–744.; 7. Clin. Epidemiol. 4 (2012) 283–301.; 8. Ann. Thorac. Surg. 84 (2007) 324–338.; 9. Cancer Epidemiol Biomakers Prev. 2014 Novermber : 23(11): 2328-2337.; 10. Future Oncol. 2009 May ; 5(4): 509-522.; 11. Clevers,H.(2013). The intestinal crypt, a prototype stem cell compartment. Cell 154,274-284.; 12. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013 Sep; 6(5): 557–564.;13. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013 September ; 6(5): 557-564
论文
2008 JNCI
Guanylyl Cyclase C-induced Immunotherapeutic Response Opposing Tumor Metastases w/o Autoimmunity
2009 AACRJ
Lineage-specific T-cell Response to Cancer Mucosa Antigen Oppose Systemic Metastase w/o Mucosal Inflammatory Disease
2013 Cell Press
GUCY2C: at the intersection of obesity and cancer
2014 EJOI
Selective antigen-specific CD4+T-cell, but not CD8+T or B-cell, tolerance corrupts cancer immunotherapy
2015 TJU
A Phase I Study of Ad5-GUCU2C-PADRE in Stage I and Stage II Colon Cancer Patients
2016 AACR
Obesity-induced colorectal cancer is driven by caloric silence of the Guanyln-GUCY2C paracrine signaling asix
在Viral gene正在开发的GCC cancer vaccine是世界上最先使用大肠癌marker, 
     用从大肠癌引起的转移癌预防疫苗,目前正在准备临床2期。
     我们的Alpha Holdings与Viral gene合作,投资大肠癌疫苗R&D。