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大腸癌ワクチン

大腸癌とは?

大腸癌とは?1

- 大腸癌は欠場と直腸に生じる悪性腫瘍である。
- 発生する位置によって大腸癌や直腸癌に分けることができます。

治療方法1, 2

大腸癌の治療方法を決定する重要な要因は腫瘍の大きさではなく, 腫瘍が組織を浸透した程度です。


大体手術や抗癌化学療法, 放射線治療を適切に並行します。
大腸がんの病期別の治療方法は次のようである。

病期 治療方法
大腸癌1期(T1-T2N0M0)
  • 根治的手術(施術)後,追加治療無しに, 経過を観察
結腸癌2期(T3-T4N0M0)及び3期
  • 根治的手術後,抗癌の化学療法を実施
直腸癌2期(T3-T4N0M0)及び3期
  • 根治的手術後の放射線治療や抗癌化学療法(場合によって併用)
    または手術前の放射線治療や抗癌化学療法(場合によって併用)
大腸がん4期
  • 患者の遂行能力に応じて, 抗癌化学療法を実施
  • 必要な場合, 生命延長に向けて姑息(根本的治療ではない
    状態の緩和に向けた)手術や放射線治療を検討することができる。
  • その他の併用療法は多機関研究結果によって選択できる-

手術後抗癌化学療法を行う時期と効果1
1期 2期 3期 4期
抗癌化学療法 再発の可能性が低いため, 抗癌化学療法を行いません。 -議論があるが, 再発の危険が高い場合,抗癌化学療法を勧められうるので担当医師と十分に話し合って決定するようにします。 再発率を下げるため, 補助抗癌化学療法を行うことが標準治療です。 症状に対する治療だけの場合よりも抗がん剤治療を受けるのが, 生命の延長と暮らしの質を向上させるので, 抗癌剤による治療を行う。
生存率 90%以上 一般的な大腸癌2基の生存率は70~80%であり, 抗癌化学療法で向上される生存率は5%未満であり, 再発高危険群2期の患者の場合は5%未満よりさらに落ちます。 手術後の抗癌剤治療を行わなければ再発率が50~60%ですが, 抗癌化学療法を行えば 再発率を30~40%ぐらいに減らすことができ 生存率は10%程に向上させると言われています。 抗癌化学療法で治療を受ける場合, 抗癌化学療法で治療を受けていない場合に比べて生存期間を2倍以上増加させることができます1

治療の副作用

手術後の合併症

  • 廃合病症
  • 吻合部の漏出
  • 傷の出血と炎症
  • 腸閉塞
  • 排尿障害や性機能障害
  • 排便習慣の変化
  • 肛門周囲の痛み

大腸癌の抗癌剤の副作用

主に発生する副作用は白血球や血小板減少症, 脱毛, 悪心・嘔吐, 疲労 などである。

[大腸癌でよく使われる抗癌剤の副作用]

大腸癌の抗癌剤 副作用
5-FU 悪心, 嘔吐, 口内炎, 下痢, 食欲不振, 皮膚炎, 発進, 脱毛症
カフェシタビン 5-FUと似たような副作用のほかに手足の肌の変化(手足症候群)
オクサルリプルラティン 悪心, 嘔吐, 下痢, 四肢末端や唇周辺の一時的な感覚異常
イリノテカン 下痢, 悪心, 嘔吐, 腹痛, 脱毛
UFT 嘔吐, 下痢, 口内炎, 便秘, 貧血, 発疹, むくみ, 頭痛, 腹痛
セトゥクシマプ 嘔吐, 下痢, 食欲不振, 疲労, 粘膜炎, 発進, 低マグネシュプ血症
ベパシジュマプ 高血圧, 蛋白尿, 出血, 消化器系の穿孔, 傷口部位の恢復遅延
レゴラペニプ 手足症候群, 疲労, 口内炎, 高血圧, 下痢

放射線治療の副作用

  • 骨盤部位の痛み
  • 排便習慣の変化
  • 排尿障害
  • 肛門の痛み
  • 下痢, 脱毛

大腸癌の再発率3-5

  • 手術後24ヵ月以内StageⅡ15~20%, StageⅢ50%が再発します。
  • 手術後3~5年以内90%が再発します。

大腸癌の転移率6-8

  • 大腸癌は転移率が一番高いです。
  • StageⅡ, Ⅲ, 大腸癌患者の転移率:34.7%
  • 転移率が高い順:肝(52.1%), 肺(15.7%), その他(13.5%), 腹膜(12.3%), 骨(4.5%), 脳(1.9%)

GCC Vaccineの研究背景及び特許/技術

Thomas Jefferson UniversityのScott Waldman博士は大腸内GCCという
大腸細胞のクアニルリンホルモン受容体を発見し, 大腸ではない他の臓器, 消化器官 (食道, 胃, 膵臓, 十二指腸, 小腸, 肝臓, 肺など)でも癌細胞と一緒に結合されたGCCが発見される現象を知って研究を始めました。 つまり大腸から転移する
癌のBio MarkerがGCCということを知り, それに対するワクチンを開発するようになりました。
GCCと結合された癌細胞がほかの臓器に転移しても人体はGCCを正常細胞として 認識して免疫反応を(正常細胞ががん細胞を攻撃しない)起こさないため, 
癌に進んでいきます。 大腸癌と診断された患者の50%は転移性の癌を持ちます。
Waldman博士はGCCに人体の大きな害がないアデノウィルス(風邪のウイルス)ベクターに結合および変形させてワクチン注射を動物や人に投入し, 正常細胞と認識していたガン細胞に免疫反応を起こす同時にCD8+T cellを急激に増加させ, 大腸内にあるGCCおよび正常細胞は破壊せず, 大腸及び転移された癌細胞を集中攻撃して癌を予防し治療する卓越した技術を約15年の研究の後開発するようになりました。
つまり, GCCのワクチンは大腸癌から転移する癌に適用可能である。

GCC Vaccineの作用メカニズム

What is GCC?9

  • 人間遺伝子GUCY2Cによって暗号化される酵素でGC-C, Guanylate Cyclase 2C, Gyanylyl Cyclase C, Intestinal guanylate cyclaseに使用されてます。
  • GCCはguanylin, uroguanylin, diarrheagenic bacterial enterotoxin(下痢を誘発するバクテリア性腸毒素)の受容体で腸細胞(enterocyte)のapical membraneで独占的に発現され, 細胞内へcGMPを供給します。
  • 腸内の粘膜上皮細胞(lumenal compartment)に隔離されていて, 全身の血管コンパートメント(systemic vascular compartment)に入ることができません。
  • GCCは, 腸内の上皮細胞に作用して流動性や電解質の恒常性を維持させてくれます。 また, 大腸癌から転移した胃癌, 肺癌などでGCCが発現されることによって転移の有無を確認できるmarkerとしても使用可能です。

結腸/直腸癌(CRC)とGCCの相関関係11, 12

  • GCCはGuanylin, Uroguanylin, (腸から分泌されるホルモン),  bacterial enterotoxin(下痢を誘発するバクテリア性腸毒素)受容体

  • 大腸は3日に一度,上皮細胞の補充化作用をします。

    Guanylinの発現によってGCCが活性化されて, 細胞内の恒常性に寄与する GTPがcGMPに変換されることによって, 絨毛の上皮細胞は増殖コンパートメント (proliferation comp.)では抑制されて, 変異コンパートメント (differentiation comp.)は活性化されて再生することによって正常的な腸機能を遂行する。

    Guanylinの不足でGCCの調節障害発生

  • Guanylinの不足でGCCの調節障害発生
  • Guanylinの不足によるGCCの調節障害

    細胞分裂異常現象発生(hyperproliferation, genom integrityの妨害)

    腺腫発現

  • 癌細胞でのGCCの過多発現, Guanylinのようなホルモン不足現象は GCC ligandを経口投薬する代替療法で治療が可能である

GCC Research History

1999~現在進行形
  • 臨床第2相 プロトコルの完成及び実施(ハーバードなど有名な5つの病院で臨床に加する計画)

    臨床第2相 Dataの分析および発表

    臨床第3相 施行の有無を決定

  • GCCワクチンの安定性を立証する

    GCC, ワクチンによる免疫性の増加で他の機関への転移を誘発する癌細胞を破壊

    動物臨床結果と同様, 免疫反応のうちCD4+T-cell免疫寛容と一致することを証明

  • GCCのワクチンを投与したネズミの癌の転移度が減少して寿命が長くなったことを発表

    粘膜で囲まれた胃, 食道, 生殖器系統の癌においても効果があるものと期待する

  • Paracrine hormoneの一種であるGuanylyn, Uroguanlynの受容体として GCCがCRC患者に急増したことによってGCCが癌の生成と関連のある分子であることを立証。

  • CRC患者に向け手術後,癌の転移や再発するかどうかをより確実に予測できる方法を発表する

ref.
1. 2018 American Cancer Society, Inc.; 2. Cancers(Basel) 2011 Jun; 3(2): 2767–2810.; 3. Biomark Med. 2013 Feb;7(1):159-167.; 4. CA Cancer J. Clin. 2004;54(6):295–308.; 5. Lancet. 2010;375(9719):1030–1047.; 6. Cancer Epidemiology 39 (2015) 734–744.; 7. Clin. Epidemiol. 4 (2012) 283–301.; 8. Ann. Thorac. Surg. 84 (2007) 324–338.; 9. Cancer Epidemiol Biomakers Prev. 2014 Novermber : 23(11): 2328-2337.; 10. Future Oncol. 2009 May ; 5(4): 509-522.; 11. Clevers,H.(2013). The intestinal crypt, a prototype stem cell compartment. Cell 154,274-284.; 12. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013 Sep; 6(5): 557–564.;13. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013 September ; 6(5): 557-564
論文
2008 JNCI
Guanylyl Cyclase C-induced Immunotherapeutic Response Opposing Tumor Metastases w/o Autoimmunity
2009 AACRJ
Lineage-specific T-cell Response to Cancer Mucosa Antigen Oppose Systemic Metastase w/o Mucosal Inflammatory Disease
2013 Cell Press
GUCY2C: at the intersection of obesity and cancer
2014 EJOI
Selective antigen-specific CD4+T-cell, but not CD8+T or B-cell, tolerance corrupts cancer immunotherapy
2015 TJU
A Phase I Study of Ad5-GUCU2C-PADRE in Stage I and Stage II Colon Cancer Patients
2016 AACR
Obesity-induced colorectal cancer is driven by caloric silence of the Guanyln-GUCY2C paracrine signaling asix
Viral geneで開発中のGCC cancer
vaccineは世界で初めて, 大腸癌マーカーを利用して, 
大腸癌から由来された転移癌予防ワクチンで現在臨床2期を準備中です。
我々アルファホールディングスはViral geneと協業して, 大腸癌ワクチンR&Dに投資しています